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從清朝時代起就是台南五條港區域的重要河港入口，當時的商賈都從這條街上進出台南，是當時最熱鬧的的區域，歷史有趣的地方又來了，經過百年演變，原本的河港現在成為都市裡的道路。

原本已經因為老舊而沒落的街道，近幾年成為文創藝術的集散地，台南人有時會戲稱神農街為文青聖地，街道兩旁的店都充斥濃濃的手作風格，而且為了維持原創性，大多數店家內都不可以拍照，請多留意店家的規範，因為神農街內的每家小店舖絕對值得每個來台南的人好好細細的看一回，絕對不只是在街上走一趟就過了，一定要進每家店看看。