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茅港尾位於下營區內。從現今所發現的考古遺址來看茅港尾周邊早就有人群的蹤跡；「茅港尾」、「開化」、「右武衛」、「橋南」、「西寮」、「菜園港」、「老師園」、「下營大港」、「南廍」等遺址。其中西寮遺址是目前國內面積最大的遺址；民國58年所發現的大型巴圖形石器最為特別。在荷蘭時期與鄭氏時期之間所撰的《梅氏日記》中記載著位於麻豆與哆囉嘓之間有條「茅港尾（Omkamboy）溪」，可知應開始有零星開墾。從地名及史料來看，可知茅港尾直到清代都有原住民的活動，如「社內」、「麻豆寮」等地都是當時原住民居住之地。〈鄭氏台灣軍備圖〉中記為「梅港尾」，為鄭氏北路屯田政策的第一處，也因天然海汊地理之便，吸引更多入墾之民。清康熙23年（西元1684年）設茅港尾堡，茅港尾逐漸成為整個堡內之行政中心。清康熙末年以來形成街市，帶來茅港尾的全盛時期。清代方志《諸羅縣志》中描寫「茅港尾街；在橋南，邑至府一路市鎮，此為最大」、「倒風之水分三港，南為茅港尾港（海汊，往郡大路，商船到此載五榖、糖、菁貨物。港水入至二太爺庄止）」，皆凸顯當時茅港尾之繁盛，並有大量公共建設，設軍事塘汛、倉廒、公館、渡橋、渡口、舖兵、陂圳及官道等。當時茅港尾已有的五條大街（茅港尾街、社內街、公館街、二坑街、社尾街），熱鬧繁盛，為當時漢人的主要市街。而清領時期分類械鬥紛爭不斷，許多械鬥事件皆波及茅港尾，以康熙40年（西元1701年）劉却之役、乾隆51年（西元1786年）林爽文事件、道光12年（西元1832年）張丙之亂最劇。清中葉前後，溪水沖刷，海埔新生地生成，茅港尾港日漸淤塞，加上地震、兵戎和瘟疫，商港地位就逐漸讓給了麻豆港，蛻變成農莊。日治大正9年（西元1920年）實施「地方制度改正」，茅港尾行政劃分改屬下營庄，至今屬臺南市下營區茅港里。日治時期至今皆無重大公共交通建設通過茅港尾，繁華逐漸退盡，成為寧靜的農村。先民於鄭氏時期攜茅港媽金身香火入茅開墾，明永曆31年（西元1677年）立簡祠供奉，茅港媽香火至此而開。清康熙52年（西元1713年）改建，漸成為整個茅港尾堡之公廟，人稱「堡頭廟」。清代以降，堡內各庄有遶境活動，皆迎請茅港媽出巡、鎮殿、鑑香。乾隆51年（西元1786年）林爽文事件擴及全台。事件爆發後，福建陸路提督梁朝桂領兵至灣裡溪（今曾文溪），茅港義民接迎清軍，並以本廟及茅港尾觀音寺作帷幄，民居為兵營，並為之嚮導，有協收復鐵線橋、鹽水港之功。告平之後，梁提督奏請高宗皇帝嘉勉，乾隆55年（西元1790年），褒封茅港媽為「護國庇民妙靈昭應宏仁普濟福佑群生天后」，敕封「天后宮」及「護國庇民」之詔書。梁提督敬獻「神昭海表」匾以謝神恩；因此在茅港尾名紳黃清淵所撰之《茅港尾紀略》便記「故當我茅全盛之日，神輿晉郡，入謁台南天后宮，有大北入、大北出之特例，即自大北門入、出亦從大北門也；別莊則無此特典。」，此外北港媽祖往郡城進謁時也皆以茅港尾為中繼、夜宿之地；亦有與茅港媽、麻豆護濟宮媽祖於麻豆「三媽會香」後一同入府城之例，可見茅港媽之特殊地位。道光26年（西元1846年），廟容殘舊，信徒公議捐資修廟。同治元年（西元1862年），臺南發生大地震，震損倒塌，董事許媽超發起重建事宜。同治12年（西元1873年）許媽超因案被捕，洪窮接任董事。時至光緒元年（西元1875年）落成竣工。

進入日治時期後，本廟曾充作日軍司令部。戰後，民國51年成立「茅港尾天后宮籌建委員會」。民國64年竣工，為兩落三開間之格局。後成立「廟翼及鐘鼓樓增建委員會」，並重建金爐、修廟後圍牆、闢花園，全部於民國73年完工謝土。民國81年本宮重新彩繪，力邀府城名師潘岳雄和學甲名師李漢卿來施作；其中以三川門門神彩繪為兩位名師的經典合作之作，並於中港門兩邊分別落款，十分特殊。本宮也是李漢卿外聘支援畫師的最後一廟。

民國86年籌團往福建湄洲祖廟謁祖，回鑾遶境茅港尾地區。民國99年逢茅港媽建廟333周年，舉辦為期三天的「巡香賜福遶境大典」，並往臺南祀典大天后宮會香；而後成立籌組茅港媽祖會。民國百年北港媽下府城，再次停駕茅港尾天后宮。民國103年舉行「堡內巡香」，百年後首次巡視茅港尾堡內各庄，受到各庄擁簇相迎。捻香裊裊時，祈茅港媽之盛靈、福佑群生之德，願茅港媽香火永遞不休，護堡佑民。(資料來源:茅港尾天后宮)